Isordil

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Zusammensetzung

Isordil Tabletten

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Talk, Polyvinylacetat, Magnesiumstearat, Kartoffelstärke

Eine Tablette Isordil 20, 40 respektive 60 mg enthält 151, 157 respektiv 242 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Isordil Kapseln

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Saccharose, Maisstärke, Schellack, Ethylcellulose Talk

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxide (E 172),

Eine Isordil Kapsel enthält 300 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Isordil Tabletten

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Kartoffelstärke, Talk, Hochdisperses Siliciumdioxid, Aluminiummonostearat

Eine Isordil Tablette enthält 218 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Isordil Spray

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Hilfsstoffe: Ethanol, Macrogol 400

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Isordil Tabletten

Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung

1 Tablette (mit Zierbruchrille, nicht teilbar) enthält 20 mg Isosorbiddinitrat; 40 mg Isosorbiddinitrat; 60 mg Isosorbiddinitrat.

Isordil Kapseln

Kapseln mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung

1 Kapsel enthält 120 mg Isosorbiddinitrat.

Isordil Tabletten

1 Tablette (teilbar) enthält 5 mg Isosorbiddinitrat.

Isordil Spray

Spray-Lösung

1 Sprühstoss (0,05 ml Lösung) enthält 1,25 mg Isosorbiddinitrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isordil Tabletten/Isordil Kapseln

Langzeitbehandlung der koronaren Herzkrankheit; Behandlung und Vorbeugung von Angina pectoris-Anfällen; Nachbehandlung des Herzinfarkts; arterielle pulmonale Hypertonie; Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz in Kombination mit Herzglykosiden und/oder Diuretika.

Isordil Spray

Akuter Angina pectoris-Anfall; Behandlung oder kurzzeitige Verhütung des Angina pectoris-Anfalls bei und vor körperlichen oder seelischen Belastungen, auch während der Langzeittherapie mit Nitropräparaten (z.B. Isordil); frischer Myokardinfarkt mit Linksherzinsuffizienz.

Dosierung/Anwendung

Bei allen Formulierungen soll während der Behandlung die Änderung der klinischen und hämodynamischen Parameter überwacht werden.

Die oralen Formen von Isordil sind möglichst entweder immer vor oder immer nach einer Mahlzeit unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen, da die Kinetik von ISDN durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Isordil Tabletten/Isordil Kapseln

Die Dosierung ist weitgehend vom Krankheitsstadium und dem individuellen Nitratbedarf abhängig. Die Behandlung sollte im Allgemeinen mit niedriger Dosis begonnen und langsam bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden.

Es ist zu beachten, dass bei kontinuierlicher Behandlung (schon bei 3 x täglicher Verabreichung) eine Toleranzentwicklung beobachtet wurde. Um die volle Wirksamkeit zu erhalten, ist bei mehrfach täglicher Einnahme darauf zu achten, dass ein therapiefreies Intervall von mindestens 12 Stunden pro 24 Stunden eingehalten wird.

Isordil 20

Im Allgemeinen 2 x täglich eine Tablette Isordil 20 mg (entsprechend einer Tagesdosis von 40 mg Isosorbiddinitrat). Die zweite/nächste Dosis sollte 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3 x täglich eine Tablette Isordil 20 mg (entsprechend einer Tagesdosis von 60 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsintervall von 12 Stunden pro 24 Stunden ist dabei einzuhalten.

Isordil 40 und 60

Im Allgemeinen 1 x täglich eine Tablette Isordil 40 mg bzw. 60 mg (entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat).

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2 x täglich eine Tablette Isordil 40 mg bzw. 60 mg (entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsintervall von 12 Stunden pro 24 Stunden ist dabei einzuhalten.

Isordil 120

1 Kapsel Isordil 120 mg pro Tag (entsprechen 120 mg Isosorbiddinitrat) unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen.

Isordil 5 mg Tabletten

Im akuten Angina pectoris-Anfall oder zu dessen Vorbeugung eine Tablette Isordil 5 mg (entsprechend 5 mg Isosorbiddinitrat) unter der Zunge oder in der Wangentasche zergehen lassen.

Für die Langzeittherapie werden 3-4 x täglich eine Tablette mit ausreichend Wasser eingenommen. Die Behandlung sollte im Allgemeinen mit niedriger Dosis begonnen und langsam bis zur erforderlichen Dosis gesteigert werden. Es ist zu beachten, dass bei kontinuierlicher Behandlung (schon bei 3 x täglicher Verabreichung) eine Toleranzentwicklung beobachtet wurde. Um die volle Wirksamkeit zu erhalten, ist bei mehrfach täglicher Einnahme darauf zu achten, dass ein therapiefreies Intervall von mindestens 8 Stunden pro Tag eingehalten wird.

Zur Teilung einer Tablette legt man sie mit der Bruchrille nach oben (Wölbung nach unten) auf eine feste Unterlage und halbiert sie durch leichten Druck mit dem Daumen.

Isordil Spray

Die Dosierung muss individuell angepasst werden.

Angina pectoris: Im Anfall bzw. unmittelbar vor körperlichen Belastungen oder psychischen Stresssituationen, die einen Anfall auslösen könnten, 1-3 Sprühstösse in Abständen von ca. 30 Sekunden in den Mund verabreichen. Eine Einzeldosis von 3 Sprühstössen zur Behandlung eines akuten Angina pectoris-Anfalls sollte nur nach ausdrücklicher Empfehlung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden. Bei frischem Herzinfarkt und akuter Herzinsuffizienz wird die Behandlung mit 1–3 Sprühstössen eingeleitet. Ist innerhalb von 5 Minuten kein Ansprechen festzustellen, kann ein zusätzlicher Sprühstoss verabreicht werden. Falls es in den nachfolgenden 10 Minuten zu keiner Besserung kommt, kann die Spray-Applikation unter engmaschiger Überwachung des Blutdrucks wiederholt werden.

Vor der ersten Anwendung des Sprays muss das Sprühventil mehrmals bis zum Auftreten eines gleichmässigen Sprühnebels betätigt (angepumpt) werden. Danach ist der Spray einsatzbereit. Wurde der Spray länger als einen Tag seit der letzten Anwendung nicht benutzt, muss, um eine vollständige Dosierung zu gewährleisten, der erste Sprühstoss verworfen (in die Luft abgegeben) werden.

Bei der Anwendung ist der Behälter senkrecht mit dem Sprühkopf nach oben zu halten. Die Spraylösung wird dann durch Betätigen des Sprühventils in die Mundhöhle gesprüht. Hierbei kann es zu einem leichten Brennen auf der Zunge kommen.

Nicht inhalieren!

Hinweis

Das Etikett der Sprayflasche trägt am unteren Rand eine Pfeilmarkierung. Sobald der Flüssigkeitsspiegel in der Flasche bis auf die Höhe der Pfeilmarkierung abgesunken ist, sollte aus Sicherheitsgründen eine neue Packung Isordil Spray besorgt werden. Die weitere Benutzung des angebrochenen Sprays ist bedenkenlos möglich, solange, auch bei leichter Neigung der Sprayflasche, das Steigrohr der Pumpe in die Flüssigkeit eintaucht.

Ältere Patienten

Es besteht keine Evidenz für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Pädiatrie

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von ISDN sind bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) noch nicht hinreichend belegt.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Nitratverbindungen oder gegenüber einem der Hilfsstoffe

•Akutes Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)

•Kardiogener Schock (sofern nicht durch entsprechende Massnahmen ein ausreichender enddiastolischer Druck aufrechterhalten wird)

•Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

•Konstriktive Perikarditis

•Herztamponade

•Ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

•Schwere Hypovolämie

•Hochgradige Anämie

Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbiddinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):

•Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)

•Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

ISDN darf in den folgenden Fällen nur unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin und unter Einhaltung der entsprechenden Vorsichtsmassnahmen angewendet werden:

•Niedrige Füllungsdrücke, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Linksherzfunktion (Linksherzinsuffizienz). Ein Abfall des systolischen Blutdrucks auf unter 90 mmHg muss vermieden werden. Bei Neigung zu Kreislaufregulationsstörungen durch niedrigen Blutdruck (orthostatische Kreislaufregulationsstörungen) sollte Isordil mit Vorsicht angewendet werden.

•Aorten- oder Mitralklappenstenose

•Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Hirndrucks einhergehen (bislang wurde allerdings eine weitere Hirndrucksteigerung nur nach hochdosierter intravenöser Verabreichung von Glyceroltrinitrat beobachtet).

•Orthostatische Dysfunktion

•Schwere Lebererkrankungen

Eine Toleranzentwicklung (Abnahme der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (schwächere Wirkung nach früherer Behandlung mit einem anderen Nitrat) wurde beschrieben. Um eine Wirkungsminderung bzw. einen Wirkungsverlust zu vermeiden, sollten kontinuierlich hohe Dosierungen vermieden werden.

Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit ISDN müssen darüber informiert werden, dass sie keine Produkte anwenden dürfen, die Phosphodiesterasehemmer enthalten (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil). Die Behandlung mit ISDN darf nicht unterbrochen werden, um Präparate auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, weil sich dabei das Risiko für einen Angina pectoris-Anfall erhöhen kann.

Eine Akutbehandlung mit ISDN (i.v. 0,1%, Tabletten 5 mg oder Mundspray) darf nicht bei Patienten erfolgen, die Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) in den letzten 24 Stunden (z.B. Sildenafil, Vardenafil) oder 48 Stunden (im Fall von Tadalafil) eingenommen haben. Patienten, die eine Akutbehandlung mit ISDN erhalten, sind darauf hinzuweisen, dass sie keine Produkte auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) einnehmen dürfen.

Hypoxämie

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und einem Ventilations-

/Perfusionsungleichgewicht infolge einer Lungenerkrankung oder einer ischämischen

Herzkrankheit. Als potenter Vasodilatator kann Isosorbiddinitrat eine verstärkte Durchblutung von Regionen mit geringer Sauerstoffzufuhr und damit eine Verstärkung des Ventilations-

/Perfusionsungleichgewichtes sowie einen weiteren Abfall des arteriellen

Sauerstoffpartialdruckes bewirken.

Während der Behandlung mit Isosorbiddinitrat sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken kann (siehe Interaktionen).

Die Tabletten sowie die Retardtabletten und die Retardkapseln enthalten Laktose und dürfen daher von Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

Die Retardkapseln enthalten Saccharose und dürfen daher von Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Fruktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel nicht eingenommen werden.

ISDN Mundspray enthält mit weniger als 100 mg pro Dosis geringe Mengen an Ethanol (Alkohol).

Bei versehentlichem grossflächigem Hautkontakt mit dem Inhalt des ISDN-Spraybehälters sollte die kontaminierte Hautfläche sofort gereinigt werden, um schwerwiegende Nebenwirkungen durch Absorption des Wirkstoffs über die Haut zu vermeiden.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln mit blutrucksenkenden Eigenschaften wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Vasodilatatoren, ACE-Hemmern, Monoaminooxidase-Hemmern, Kalziumantagonisten, und/oder Alkohol sowie Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isordil verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von ISDN mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erwünschte Interaktion sein. Bei übermässiger blutdrucksenkender Wirkung muss die Dosis eines oder beider Medikamente angepasst werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird verstärkt durch Phosphodiesterase-Inhibitoren (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil), welche bei erektiler Dysfunktion angewendet werden. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil während der Behandlung mit Isordil kontraindiziert.

Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.

Falls dennoch Phosphodiesterasehemmer eingenommen wurden, ist die Anwendung von Isordil innerhalb von 24 Stunden (bei Tadalafil 48 Stunden) nach deren Einnahme kontraindiziert.

Der Einsatz von ISDN (Isosorbiddinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindizier, da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.

Berichten zufolge kann ISDN (Isosorbiddinitrat) bei gleichzeitiger Verabreichung die Blutkonzentrationen von Dihydroergotamin erhöhen und damit auch dessen Wirkung verstärken.

Sapropterine (Tetrahydrobiopterine, BH4) ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterine mit allen Arzneimitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat und anderen).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da man aber über keine adäquaten, kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügt und Daten aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte Isordil in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist und nur unter ständiger ärztlicher Überwachung.

Stillzeit

Die bestehende Evidenz zum Risiko für den Säugling bei Anwendung in der Stillzeit ist nicht schlüssig bzw. nicht hinreichend. Es liegen Daten vor, die belegen, dass Nitrate in der Muttermilch ausgeschieden werden und beim Säugling eine Methämoglobinämie verursachen können. In welchen Mengen Isosorbiddinitrat und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden, wurde nicht untersucht. Bei der Verabreichung des Wirkstoffs an stillende Mütter ist daher Vorsicht geboten.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von ISDN auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Blutdrucksenkung kann Isordil auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Auch das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht angegeben werden).

Bei der Verabreichung von ISDN können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%)

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verschlechterung der Angina pectoris

Gefässerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (bisweilen einhergehend mit Bradyarrhythmie und Ohnmacht)

Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Ausschlag), Gesichtsrötung

Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Brennen am Verabreichungsort (Zunge, bei Mundspray)

Bei organischen Nitraten wurden schwerwiegende hypotone Reaktionen berichtet, mit Übelkeit, Erbrechen, Rastlosigkeit, Blässe und Schweissausbrüchen.

Unter der Behandlung mit ISDN kann es infolge einer relativen Umverteilung des Blutstroms in hypoventilierten Alveolarbereichen zu einer vorübergehenden Hypoxämie kommen. Dies kann insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer myokardialen Hypoxie führen.

Überdosierung

Symptome

Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall ≤90 mmHg, Blässe, Schwitzen, schwacher Puls, Tachykardie, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, sowie nach Berichten über Patienten, die andere organische Nitratverbindungen erhielten, Methämoglobinämie. Während der Biotransformation zu Isosorbidmononitrat werden Nitrat-Ionen freigesetzt, die Methämoglobinämie und Zyanose und in der Folge Tachypnoe, Angst, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand verursachen können. Diese unerwünschte Reaktion kann bei einer Überdosierung von ISDN nicht ausgeschlossen werden.

Bei sehr hohen Dosen kann der Hirndruck erhöht sein; in der Folge können zerebrale Symptome auftreten.

Generelle Gegenmassnahmen

Die Einnahme des Arzneimittels stoppen; generelle Massnahmen zur Wiederanhebung der nitratbedingten Blutdrucksenkung, Horizontallage des Patienten mit Hochlagerung der Beine.

Sauerstoffzufuhr – Plasmavolumen-Expansion – spezifische Schockbehandlung (Intensivstation!)

Behandlung der Methämoglobinämie

Reduktionstherapie der Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau – bei Bedarf Sauerstoffzufuhr – Einleitung der künstlichen Beatmung – bei Bedarf Hämodialyse.

Spezielle Gegenmassnahmen

Anhebung des Blutdruckes, wenn der Blutdruck sehr gering ist.

Vasopressoren sollten nur bei Patienten angewendet werden, welche nicht auf ausreichende Volumenexpansion ansprechen.

Wiederbelebungsmassnahmen

Bei Anzeichen eines Atem- und Kreislaufstillstands sind unverzüglich Wiederbelebungsmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DA08

Isordil Tabletten/Isordil Kapseln, Isordil Tabletten

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Hauptangriffsort organischer Nitrate ist die glatte Muskulatur der Gefässe. Nitrate dilatieren - je nach der verwendeten Dosis - Venen, Arterien und Arteriolen.

Wie alle organischen Nitrate ist Isosorbiddinitrat ein Stickoxid-Donator. Stickoxid bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur über die Stimulierung der Guanylylcyclase und der darauf folgenden Erhöhung der intrazellulären zyklischen Guanosylmonophosphat (cGMP) – Konzentration. Eine cGMP-abhängige Proteinkinase wird stimuliert, die Phosphorylierungsänderungen von mehreren Proteinen in der glatten Muskelzelle bewirkt. Dies wiederum führt wahrscheinlich zur Dephosphorylierung der leichten Myosinkette und zur Verminderung des Kontraktionsvermögens.

Die antianginöse Wirkung beruht vorwiegend auf der peripheren Venendilatation bzw. der Senkung der Vorlast (preload). Das heisst, dass die venösen Kapazitätsgefässe erweitert werden und der Blutrückstrom zum Herzen vermindert wird.

Durch diese Senkung der Vorlast wird der myokardiale Sauerstoffverbrauch gesenkt.

Die anteilige Dilatation arterieller Gefässe führt zu einer Reduktion des Aortendrucks und des peripheren Widerstandes (Senkung der Nachlast (afterload) des Myokards). Es kommt zu einer Abnahme der Wandspannung im linken Ventrikel bei einer Zunahme der myokardialen Faserverkürzung.

Die direkte koronarerweiternde Wirkung betrifft hauptsächlich die grossen Koronararterien und daraus leitet sich die Verwendbarkeit bei Koronarspasmen ab.

Isordil Spray

Nach Absorption durch die Mundschleimhaut gelangt der Wirkstoff ISDN in den grossen Kreislauf und bewirkt dort eine Vasodilatation, vorwiegend im venösen (Kapazitätsgefässe), aber auch im arteriellen (Widerstandsgefässe) Bereich.

Die Vor- und Nachbelastung des Myokards (preload und afterload) werden reduziert. Durch Verbesserung der Sauerstoffzufuhr zum Herzmuskel und Senkung seines Sauerstoffverbrauchs werden Angina pectoris-Anfälle weitgehend vermieden, bzw. beseitigt.

Pharmakokinetik

Isordil Tabletten/Isordil Kapseln

Absorption

Isosorbiddinitrat (ISDN) wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert und zugleich metabolisiert (First-Pass-Effekt).

Metabolismus

Etwa 20-30% der applizierten Dosis gelangen als unverändertes ISDN, 20% als Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und 50% als Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) in den Kreislauf. IS-2-N und IS-5-N haben eine der Muttersubstanz ISDN ähnliche pharmakologische Aktivität.

Die relative Bioverfügbarkeit von Isordil im Vergleich zu oral verabreichten Isordil Standardtabletten beträgt über 80%.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von ISDN beträgt 30-40 Minuten, die der aktiven Metaboliten
2-3 Stunden (IS-2-N) bzw. 4-5 Stunden (IS-5-N).

Der Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeitverläufe von ISDN, IS-2-N und IS-5-N nach Gabe von Isordil wird wesentlich von der galenischen Zubereitung bestimmt. Aufgrund der verzögerten Wirkstofffreisetzung werden klinisch wirksame Plasmaspiegel innerhalb eines Dosierungsintervalls nachgewiesen. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich dosislinear.

Die ersten Biotransformationsprodukte IS-2-N und IS-5-N werden zum Teil mit dem Urin ausgeschieden oder aber zu hämodynamisch inaktiven Substanzen weiter metabolisiert, die dann ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden werden.

Im Gegensatz zu nicht retardierten Formen senkt die Koadministration mit einer Mahlzeit die ISDN-Plasmakonzentration, jedoch liess sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit des ISDN nachweisen. Die Verfügbarkeit der Mononitrate blieb durch Nahrung unbeeinflusst.

Isordil Tabletten

Absorption

Isosorbiddinitrat (ISDN) wird praktisch vollständig absorbiert und stark metabolisiert.

Die gleichzeitige Gabe von ISDN mit Nahrung verursacht eine signifikante Erniedrigung der Cmax-Werte; die Gabe mit Nahrung hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Bioverfügbarkeit von ISDN.

Metabolismus

Der «First-Pass-Effekt» ist bei peroraler Applikation stärker ausgeprägt als bei sublingualer Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der unveränderten Muttersubstanz beträgt bei peroraler Gabe 20-30 %, bei sublingualer Gabe ca. 60 %. Die entstehenden Metaboliten Isosorbid-2-Nitrat (IS 2 N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) sind jedoch, ähnlich wie ISDN, hämodynamisch wirksam.

Bei sublingualer Gabe wird der maximale Blutspiegel nach 10-15 Minuten, bei oraler Gabe nach ca. 30 Minuten erreicht.

Elimination

Die terminale Halbwertzeit für ISDN beträgt 30 bis 40 Minuten. Die terminale Halbwertzeit von IS-2-N beträgt 2-3 Stunden, die von IS-5-N 4-5 Stunden.

Isordil Spray

Absorption und Distribution

Die Wirkung von Isordil Spray setzt ausserordentlich rasch, d.h. in der Mehrzahl der Fälle bereits nach 15 Sekunden, ein und dauert durchschnittlich 2 Stunden.

5-10 Minuten nach Anwendung von Isordil Spray werden maximale Blutspiegel erreicht. Die Bioverfügbarkeit der unveränderten Muttersubstanz ist aufgrund des geringer ausgeprägten «First-Pass-Effektes» nach Isordil Spray gegenüber der oralen Anwendung von ISDN deutlich erhöht.

Der Wirkstoff Isosorbiddinitrat (ISDN) wird praktisch vollständig absorbiert und metabolisiert.

Metabolismus

Die Metaboliten Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) sind ähnlich wirksam wie die Muttersubstanz (ISDN).

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von ISDN beträgt 30-40 Minuten, die der aktiven Metabolite 2-3 Stunden (IS-2-N) bzw. 4-5 Stunden (IS-5-N).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrösserungen auf. Die Lebervergrösserung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat. Untersuchungen in Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Aus Untersuchungen an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis in den maternal toxischen Bereich ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise

Die Isordil Spray-Lösung enthält 85 Vol.-% Alkohol.

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