Accutane

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5 mg 60 78
5 mg 90 88
5 mg 120 105
5 mg 150 121
5 mg 180 132
10 mg 60 78
10 mg 90 88
10 mg 120 105
10 mg 180 121
10 mg 270 132
20 mg 60 98
20 mg 90 131
20 mg 120 162
20 mg 180 234
20 mg 270 335
30 mg 60 172
30 mg 90 248
30 mg 120 323
30 mg 180 454

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isotretinoinum (13-cis-Retinsäure).

Hilfsstoffe: Sojabohnenöl (aus gentechnisch veränderter Soja hergestellt), excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln mit 10 mg Isotretinoin.

Kapseln mit 20 mg Isotretinoin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen haben.

Dosierung/Anwendung

Accutane darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden in der Behandlung der schweren Akne vertraut sind und welche umfassende Kenntnisse der Risiken einer Isotretinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besitzen oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden.

Übliche Dosierung

Das therapeutische Ansprechen auf Accutane und einige seiner Nebenwirkungen sind dosisabhängig und nicht bei allen Patienten gleich. Individuelle Dosisanpassungen während der Therapie sind deshalb erforderlich. Die Therapie mit Accutane sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag begonnen werden. Die Dosis liegt für die meisten Patienten zwischen 0,5 – 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei Patienten mit sehr schwerer Akne oder mit Akne am Rumpf kann eine höhere Tagesdosis von bis zu 2,0 mg/kg Körpergewicht erforderlich sein.

Bei einer kumulierten Dosis von 120 mg/kg Körpergewicht pro Behandlung konnte gezeigt werden, dass die Remissionsraten erhöht und Rezidive verhindert wurden und dass darüber (120 – 150 mg/kg KG) kein zusätzlicher substanzieller Nutzen zu erwarten ist. Die Therapiedauer bei einem Patienten variiert daher je nach angewendeter Tagesdosis. Eine vollständige Remission der Akne wird normalerweise durch eine 16 – 24-wöchige Therapiedauer erreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen und Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter

Schwangerschaftstests

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Accutane, während der Behandlung und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Schwangerschaftsverhütungsprogramm»).

Kontrazeption

Da Accutane teratogen ist, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter das Schwangerschaftsverhütungsprogramm einhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Schwangerschaftsverhütungsprogramm»).

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen mindestens eine hoch wirksame Methode der Kontrazeption (d.h. eine anwenderunabhängige Methode) oder zwei vorzugsweise sich ergänzende anwenderabhängige Methoden der Kontrazeption (einschliesslich einer Barriere-Methode) anwenden. Die Kontrazeption muss mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung und während der gesamten Behandlungsdauer angewendet werden und ist mindestens 1 Monat lang nach Beenden der Behandlung mit Accutane fortzusetzen, selbst bei Patientinnen mit Amenorrhoe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Schwangerschaftsverhütungsprogramm»).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Erfahrung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist sehr begrenzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Behandlung mit Accutane trotzdem durchgeführt werden soll, sollte mit einer Dosis von 10 mg/Tag behandelt und anschliessend individuell entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden.

Patienten mit Unverträglichkeit

Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, was als Konsequenz zu einer längeren Behandlungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Behandlung mit der höchsten tolerierten Dosierung fortgesetzt werden.

Simultane Lokalbehandlung

Die gleichzeitige Verabreichung anderer keratolytisch oder exfoliativ wirkender Aknemittel ist nicht indiziert. Eine simultane Strahlenbehandlung (UV-Licht) ist ebenso wenig angezeigt.

Kinder

Accutane ist nicht indiziert für die Behandlung der präpubertären Akne. Die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Die Kapseln sollten ein- oder zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein vollständiges Verschwinden der Akne mit einem einzigen Therapiezyklus erzielt. Im Fall eines deutlichen Rückfalls kann eine erneute Therapie mit Accutane in der gleichen Tages- und kumulierten Behandlungsdosis wie vorher durchgeführt werden. Da bis zu acht Wochen nach Beendigung der Therapie noch eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte eine erneute Behandlung nicht vor Ablauf dieser Frist eingeleitet werden.

Kontraindikationen

Accutane ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Accutane ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Accutane ist auch bei Patienten, die gegen Isotretinoin oder einen der Hilfsstoffe allergisch sind, kontraindiziert. Accutane enthält Sojabohnenöl, partiell hydriertes Sojabohnenöl und hydriertes Sojabohnenöl. Daher ist Accutane bei Patienten, die gegen Sojabohnen allergisch sind, kontraindiziert.

Accutane ist ausserdem kontraindiziert bei Patienten

  • mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe,
  • mit Leberinsuffizienz,
  • mit vorbestehender Hypervitaminose A,
  • mit stark überhöhten Blutlipidwerten und
  • die gleichzeitig mit Tetrazyklinen behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Accutane ist stark TERATOGEN.

Es besteht ein extrem hohes Risiko für schwerwiegende und lebensbedrohliche kindliche Missbildungen, wenn es während der Einnahme von Accutane - unabhängig von der Dosierung und Anwendungsdauer - zur Schwangerschaft kommt. Potenziell können alle exponierten Feten betroffen sein.

Accutane ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn die Patientin alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt.

Die Patientinnen sollen sowohl mündlich als auch schriftlich über die Notwendigkeit der strikten Schwangerschaftsverhütung informiert werden.

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Die Patientin muss die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Die Patientin leidet unter einer schweren Form der Akne (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
  • Die Möglichkeit einer Schwangerschaft wurde mit der Patientin durch den Arzt/die Ärztin evaluiert.
  • Die Patientin versteht das teratogene Risiko.
  • Sie ist informiert über und versteht die Gefahren für das ungeborene Kind, wenn sie während und innerhalb eines Monats nach Abschluss der Behandlung mit Accutane schwanger wird. Sie ist bereit, sich unverzüglich untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.
  • Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer wirksamen Kontrazeption ohne Unterbrechung während eines Monats vor Beginn der Therapie mit Accutane, während der Therapie und während eines Monats nach Beenden der Therapie. Mindestens eine hoch wirksame Methode der Kontrazeption (d.h. eine anwenderunabhängige Methode) oder zwei vorzugsweise sich ergänzende anwenderabhängige Methoden der Kontrazeption (einschliesslich einer Barriere-Methode) müssen angewendet werden. Sie muss vor der Möglichkeit eines Versagens der Kontrazeption gewarnt werden.
  • In jedem Fall sollten bei der Wahl der Verhütungsmethode die persönlichen Umstände und die Patientin selber miteinbezogen werden, um die Einhaltung der gewählten Massnahmen und die Therapietreue zu gewährleisten.
  • Selbst bei Amenorrhoe muss die Patientin alle Anweisungen für eine wirksame Kontrazeption befolgen.
  • Die Patientin ist in der Lage die Empfängnisverhütungsmassnahmen konsequent und zuverlässig durchzuführen.
  • Nicht länger als 11 Tage vor Beginn der Therapie muss ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden und ein negatives Testergebnis vorliegen.
  • Sie versteht die Notwendigkeit und muss einverstanden sein, Schwangerschaftstests vor, während der Behandlung und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung durchzuführen.
  • Sie darf die Accutane-Therapie erst am 2. oder 3. Tag des nächsten normalen Menstruationszyklus beginnen.
  • Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer rigorosen monatlichen Kontrolluntersuchung.
  • Im Falle der Behandlung eines Rezidivs muss sie ebenfalls dieselben ununterbrochenen und wirksamen kontrazeptiven Massnahmen 1 Monat vor, während und 1 Monat nach der Accutane-Therapie anwenden; dieselben zuverlässigen Schwangerschaftstests sind durchzuführen.
  • Sie muss die Vorsichtsmassnahmen vollumfänglich verstehen und ihre Bereitschaft bestätigen, sich an die ihr erklärten zuverlässigen kontrazeptiven Massnahmen zu halten.

Diese Bedingungen gelten auch für derzeit nicht sexuell aktive Frauen, ausser wenn nach Meinung des verschreibenden Arztes überzeugende Gründe vorliegen, dass kein Risiko für eine Schwangerschaft besteht. Selbst Frauen, die wegen Infertilität in der Anamnese (ausser im Falle der Hysterektomie) normalerweise keine Kontrazeption anwenden oder die angeben, sexuell nicht aktiv zu sein, müssen den Rat erhalten, während der Einnahme von Accutane wirksame kontrazeptive Massnahmen entsprechend den obigen Richtlinien anzuwenden.

Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen:

  • Das Schwangerschaftspotenzial ist für jede Patientin individuell beurteilt worden.
  • Die Patientin muss eine schwere Form der Akne haben (Acne nodularis oder conglobata oder Akne mit dem Risiko bleibender Narben), die auf Standardtherapien mit systemischen antibakteriellen Wirkstoffen und topische Therapie nicht angesprochen hat.
  • Vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung waren die erhaltenen Resultate der Schwangerschaftstests negativ. Das Datum und die Ergebnisse der Schwangerschaftstests sind zu dokumentieren.
  • Die Patientin versteht, dass sie konsequent und korrekt eine hoch wirksame Methode der Kontrazeption (d.h. eine anwenderunabhängige Methode) oder zwei vorzugsweise sich ergänzende anwenderabhängige Methoden der Kontrazeption einschliesslich einer Barriere-Methode anwenden muss und zwar mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung und anschliessend eine wirksame Kontrazeption während der ganzen Behandlungsdauer und für mindestens 1 Monat nach dem Ende der Behandlung.
  • Die Patientin hält sich an die oben aufgeführten Bedingungen für eine Schwangerschaftsverhütung und bestätigt, dass sie die Anweisungen adäquat versteht.
  • Die Patientin hat die oben genannten Bedingungen akzeptiert.

Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen während der Behandlung mit Accutane oder im folgenden Monat eine Schwangerschaft eintreten, so besteht ein hohes Risiko sehr schwerwiegender Missbildungen des Fetus (insbesondere am zentralen Nervensystem, am Herz und an den grossen Blutgefässen). Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für spontanen Abort. Sollte eine Schwangerschaft eintreten, so sollen der Arzt und die Patientin diskutieren, ob eine Fortsetzung der Schwangerschaft ratsam ist.

  • Kontrazeption
    • Die Patientinnen sind umfassend über die Schwangerschaftsverhütung zu informieren und sollen an eine Beratungsstelle für Kontrazeption überwiesen werden, wenn sie keine wirksame Kontrazeption anwenden.
    • Als Mindestanforderung müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter mindestens eine hoch wirksame Methode der Kontrazeption (d.h. eine anwenderunabhängige Methode) oder zwei vorzugsweise sich ergänzende anwenderabhängige Methoden der Kontrazeption einschliesslich einer Barriere-Methode anwenden. Die Kontrazeption muss für mindestens 1 Monat nach Beenden der Behandlung mit Accutane weitergeführt werden, selbst bei Patientinnen mit Amenorrhoe.
  • Eine Verschreibung für Accutane soll für maximal 30 Behandlungstage ausgestellt werden.
  • Schwangerschaftstests

Entsprechend der üblichen Praxis wird empfohlen, in den jeweils ersten 3 Tagen des Menstruationszyklus einen ärztlich beaufsichtigten Schwangerschaftstest mit einer minimalen Empfindlichkeit von 25 mIU/ml wie folgt durchzuführen:

  • Vor Beginn der Therapie:
    • Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Kontrazeption auszuschliessen, wird empfohlen, einen ersten vom Arzt beaufsichtigten Schwangerschaftstest durchzuführen und das Datum und Ergebnis zu dokumentieren. Bei Patientinnen ohne regelmässige Menstruation sollte die Wahl des Zeitpunkts dieses Schwangerschaftstests die sexuelle Aktivität der Patientin widerspiegeln und ungefähr 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr durchgeführt werden. Der verschreibende Arzt sollte der Patientin die Kontrazeption erläutern.
    • Ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Kontrolle sollte auch während der Sprechstunde, in der Accutane verschrieben wird, erfolgen oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt, und sollte hinausgezögert werden, bis die Patientin mindestens einen Monat lang eine wirksame Kontrazeption angewendet hat. Dieser Test soll gewährleisten, dass die Patientin beim Beginn der Behandlung mit Accutane nicht schwanger ist.
  • Während der Therapie:
    • Weitere Arztbesuche sollten in Abständen von 28 Tagen vereinbart werden. Die Notwendigkeit wiederholter, ärztlich beaufsichtigter Schwangerschaftstests jeden Monat sollte entsprechend der üblichen Praxis festgelegt werden, einschliesslich Berücksichtigung der sexuellen Aktivität der Patientin und ihrer Menstruationsanamnese in letzter Zeit (abnorme oder ausgebliebene Menstruationen oder Amenorrhoe). Wenn indiziert, sollen Schwangerschaftstests zur weiteren Kontrolle am Tag der Verschreibung von Accutane oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt durchgeführt werden.
  • Nach der Behandlung:
    • Fünf Wochen nach dem Ende der Behandlung soll die Patientin einen abschliessenden Schwangerschaftstest zum Ausschluss einer Schwangerschaft durchführen lassen.

Der Apotheker/die Apothekerin muss folgende Vorgaben einhalten:

  • Verschreibungen von Accutane für Frauen im gebärfähigen Alter sollen auf maximal 30 Behandlungstage beschränkt sein; die Fortsetzung der Behandlung erfordert eine neue Verschreibung. Idealerweise sollen der Schwangerschaftstest, das Ausstellen eines Rezepts und die Abgabe von Accutane am gleichen Tag erfolgen.
  • Die Abgabe von Accutane sollte am gleichen Tag wie die Verschreibung und nicht später als 7 Tage nach dem Datum der Verschreibung geschehen.

Ausbildungsmaterial

Um verschreibende Ärzte, Apotheker und Patientinnen bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Accutane zu unterstützen, stellt der Hersteller Ausbildungsmaterial zu Verfügung, welches die Warnungen zur Teratogenität von Isotretinoin bekräftigt, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn enthält und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests gibt.

Für Ärzte:

  • Kontrollliste für Ärzte/Empfangsbestätigung zur Verschreibung an Patientinnen

Für Patientinnen:

  • Patienten-Erinnerungskarte
  • Patientenbroschüre mit Einverständniserklärung für Patientinnen

Für Apotheker:

  • Kontrollliste für Apotheker – Anleitung zur Abgabe von Accutane

Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt/von der Ärztin in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle Patienten, Frauen und Männer, sollten angewiesen werden, Accutane niemals einer anderen Person zu geben.

Patienten dürfen während und einen Monat nach der Behandlung mit Accutane kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein potenzielles Risiko für den Fetus besteht.

Männliche Patienten

Die verfügbaren Daten lassen darauf schliessen, dass das Niveau der Exposition der Mutter durch den Samen von männlichen Patienten, die Isotretinoin erhalten, kein ausreichendes Ausmass erreicht, um mit einer teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusammenhang gebracht zu werden.

Psychische Störungen

Bei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt wurden, wurde über Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Angstgefühle, Tendenz zu Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und, sehr selten, Suizidversuche und Suizide (siehe „Unerwünschte Wirkungen") berichtet. Besondere Aufmerksamkeit ist bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese nötig und alle Patienten müssen auf Anzeichen einer Depression überwacht und wenn nötig einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Möglicherweise reicht ein Abbruch der Therapie mit Accutane nicht aus, um die Symptome zu lindern und daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung notwendig sein.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akute Verschlechterung der Akne. Diese geht jedoch im Therapieverlauf gewöhnlich innerhalb von 7 - 10 Tagen zurück und erfordert normalerweise keine Dosierungsanpassung.

Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wenn nötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, eingesetzt werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe in atypischen Zonen und, seltener, von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung der behandelten Zonen, muss eine aggressive chemische Dermabrasion und kutane Laserbehandlung bei Patienten während der Therapie mit Accutane und für mindestens 5 – 6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermieden werden. Aufgrund des Risikos des Abrisses der Epidermis muss eine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Accutane behandelt werden, während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung vermieden werden.

Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Accutane zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie von Behandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam benutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Trockenheit der Haut und der Lippen führt.

Es gab unter der Anwendung von Accutane Post-Marketing-Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)). Diese Ereignisse können schwerwiegend sein und lebensbedrohlich werden, zu Krankenhausaufenthalten, Behinderungen oder zum Tode führen. Falls eine TEN auftritt, ist dies üblicherweise innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn der Fall und beginnt meist mit Symptomen einer viralen Erkrankung wie Fieber, Husten, Halsschmerzen etc. Es können sich druckdolente Rötungen ausbilden, die innerhalb von Stunden in Blasen übergehen. Bei Verdacht auf TEN sollte die Accutane-Behandlung abgebrochen werden.

Augenleiden

Trockene Augen, Trübung der Hornhaut, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normalerweise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder einer Tränenersatztherapie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, welche für den Patienten das Tragen einer Brille während der Therapie erforderlich macht, kann auftreten.

Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen») und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mit Augenproblemen sollten zur Untersuchung an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch der Therapie mit Accutane kann notwendig sein.

Hörstörungen

Bei Patienten, welche mit Accutane behandelt wurden, wurde von Hörstörungen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hörstörungen nach Absetzen der Therapie nicht reversibel. Wenn während der Behandlung mit Isotretinoin eine Hörstörung oder ein Tinnitus auftritt, soll die Behandlung mit Accutane sofort abgebrochen werden.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Creatinphosphokinase-Werte wurden bei Patienten, die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei solchen, die anstrengende physische Aktivitäten ausübten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern traten nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Behandlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höhe der Dosierung, die Therapiedauer und die totale kumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im Allgemeinen weit über denen, welche für die Aknetherapie empfohlen werden.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Über Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Accutane unverzüglich abbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im normalen Bereich und die Werte gingen während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, in denen eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz und Nierenversagen beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht. Daher kann Accutane an Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dass die Patienten mit einer geringeren Dosis beginnen und diese schrittweise bis zur maximalen tolerierten Dosis erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Fettstoffwechsel

Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sich erhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie wieder und können auch auf diätetische Massnahmen ansprechen.

Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyceridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenn eine Hypertriglyceridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Behandlung mit Accutane abgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9 mmol/l überschreiten, sind manchmal mit einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Therapie mit Accutane muss besonders bei Risikopatienten abgewogen werden. Dies betrifft Patienten mit Diabetes, Übergewicht, erhöhtem Alkoholkonsum, gestörtem Lipidmetabolismus oder familiären Störungen des Lipidmetabolismus. Häufigere Kontrollen der Lipide und/oder des Blutzuckers werden bei diesen Patienten empfohlen. Die kardiovaskulären Folgen der durch Accutane bedingten Hypertriglyzeridämie sind nicht bekannt.

Gastrointestinale Beschwerden

Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmprobleme in der Anamnese in Zusammenhang gebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhoe sollten die Patienten Accutane unverzüglich absetzen.

Allergische Reaktionen

Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoidexposition. Allergische Hautreaktionen werden selten gemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wurden gemeldet. Schwere allergische Reaktionen machen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung notwendig.

Fruktose-Intoleranz

Accutane enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Hochrisikopatienten

Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einer Behandlung mit Accutane unterziehen, können häufigere Untersuchungen der Serumlipid- und/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhte Nüchternblutzuckerwerte wurde berichtet und neue Fälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert.

Interaktionen

Die gleichzeitige Therapie mit Accutane und Vitamin A muss vermieden werden, da Symptome einer Hypervitaminose A verstärkt auftreten können.

Da auch Tetrazykline intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) verursachen können, ist ihre Kombination mit Accutane kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Accutane zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Orale Kontrazeptiva: siehe „Schwangerschaft/Stillzeit".

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Accutane (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an das Schwangerschaftsverhütungsprogramm halten. Wenn trotz der Vorsichtsmassnahmen während der Behandlung mit Accutane oder innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko äusserst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen für den Fetus.

Risiko für den sich entwickelnden Embryo/Fetus

Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äusseren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender externer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der grossen Gefässe, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Ausserdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Wenn es bei einer Frau, die mit Accutane behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie überwiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Schwangerschaftsverhütungsprogramm»).

Stillzeit

Da Isotretinoin eine hohe Lipophilie aufweist, ist ein Übertritt in die humane Muttermilch höchst wahrscheinlich. Die Einnahme von Accutane ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Orale Kontrazeptiva

Die Wirkung niedrigdosierter Gestagenpräparate kann aufgrund der Wechselwirkung mit Isotretinoin herabgesetzt werden.

Daher sollten reine Gestagenpräparate (Kontrazeptiva ohne Östrogenkomponente) nicht verwendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Reihe von Fällen von Verminderung des Nachtsehens sind unter Isotretinoin-Behandlung aufgetreten und persistierten in seltenen Fällen auch nach der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da dies in einigen Fällen plötzlich auftrat, müssen die Patienten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und gewarnt werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen.

Sehr selten sind Fälle von Benommenheit, Schwindel und Sehstörungen gemeldet worden. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie, falls bei ihnen diese Nebenwirkungen auftreten, nicht Auto fahren, keine Maschine bedienen und auch keiner anderen Tätigkeit nachgehen sollten, bei welcher diese Symptome sie oder ihre Mitmenschen gefährden könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Einige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einer Dosierungsänderung oder einem Abbruch der Behandlung reversibel, aber einige können nach dem Ende der Behandlung persistieren. Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Haut, Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen (Cheilitis), der Nasenschleimhaut (Epistaxis) und der Augen (Konjunktivitis).

Infektionen:

Sehr selten (<1/10000): Infektion (mukokutan) mit grampositiven Bakterien.

Blut- und Lymphsystem:

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blutkörperchen, Thrombozytopenie, Thrombozytose.

Häufig (≥1/100, <1/10): Neutropenie.

Sehr selten (<1/10000): Lymphadenopathie.

Immunsystem:

Selten (≥1/10000, <1/1000): Allergische Hautreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Hypersensitivität.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr selten (<1/10000): Diabetes mellitus, Hyperurikämie.

Psychische Störungen:

Selten (≥1/10000, <1/1000): Depression, Verschlechterung bestehender Depressionen, Stimmungsschwankungen, Tendenz zu Aggressivität, Angstgefühle.

Sehr selten (<1/10000): Verhaltensauffälligkeiten, psychotische Störungen, Suizid-gedanken, Suizidversuch, Suizid.

Nervensystem:

Häufig (≥1/100, <1/10): Kopfschmerzen.

Sehr selten (<1/10000): Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks, Konvulsionen, Schläfrigkeit, Schwindel.

Augen:

Sehr häufig (≥1/10): Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, Augenirritation.

Sehr selten (<1/10000): Verschwommenes Sehen, Katarakt, Farbenblindheit (vermindertes Farbsehen), Kontaktlinsenintoleranz, Hornhauttrübung, vermindertes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeichen einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks), Photophobie, Sehstörungen.

Ohr und Innenohr:

Sehr selten (<1/10000): Verschlechterung des Hörens, Tinnitus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässe:

Sehr selten (<1/10000): Vaskulitis (z.B. Wegener‘sche Granulomatose, allergische Vaskulitis).

Atmungsorgane:

Häufig (≥1/100, <1/10): Epistaxis, Nasentrockenheit, Nasopharyngitis.

Sehr selten (<1/10000): Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr selten (<1/10000): Kolitis, Ileitis, trockener Rachen, gastrointestinale Blutungen, blutiger Durchfall und entzündliche Darmerkrankung, Übelkeit, Pankreatitis, (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leber und Galle:

Sehr häufig (≥1/10): Erhöhte Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten (<1/10000): Hepatitis.

Haut:

Sehr häufig (≥1/10): Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, Hautverletzlichkeit (Risiko von Schürfwunden).

Selten (≥1/10000, <1/1000): Alopezie.

Sehr selten (<1/10000): Akne fulminans, Verschlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Erythem (im Gesicht), Exanthem, Veränderungen der Haare, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie, Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granulom, Hyperpigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen.

Muskelskelettsystem:

Sehr häufig (≥1/10): Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen (vor allem bei jugendlichen Patienten).

Sehr selten (<1/10000): Arthritis, Verkalkung (Kalzifikation von Bändern und Sehnen), vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Exostosen (Hyperostose), verminderte Knochendichte, Tendinitis.

Nieren und Harnwege:

Sehr selten (<1/10000): Glomerulonephritis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Sehr selten (<1/10000): Granulationsgewebe (vermehrte Bildung), Unwohlsein.

Untersuchungen:

Sehr häufig (≥1/10): Erhöhung der Triglyzeride im Blut, Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte (HDL).

Häufig (≥1/100, <1/10): Erhöhung des Cholesterins im Blut, Erhöhung der Blutglukose, Hämaturie, Proteinurie.

Sehr selten (<1/10000): Erhöhung der Creatinphosphokinase im Blut.

Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde aus den gesamten klinischen Daten von 824 Patienten und aus den nach der Markteinführung eingegangenen Daten errechnet.

Post-Marketing-Erfahrung

Während der Post-Marketing-Phase wurde unter der Anwendung von Accutane über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom sowie toxisch epidermale Nekrolyse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden schwerwiegende Fälle einer Rhabdomyolyse berichtet, die oftmals eine stationäre Behandlung nach sich zogen und in einigen Fällen tödlich verliefen, insbesondere bei Patienten, die starker körperlicher Betätigung nachgingen.

Überdosierung

Isotretinoin ist ein Vitamin A-Derivat. Auch wenn die akute Toxizität von Isotretinoin gering ist, könnten im Falle einer versehentlichen Überdosierung Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten.

Symptome einer akuten Vitamin A-Toxizität beinhalten schwere Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichen und Symptome einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlich ähnlich. Es ist anzunehmen, dass entsprechende Symptome reversibel sind und ohne Notwendigkeit einer Behandlung wieder abklingen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D10BA01

Wirkungsmechanismus

Isotretinoin, der Wirkstoff von Accutane, ist ein synthetisches Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin).

Der Wirkungsmechanismus von Accutane ist im Einzelnen noch nicht abgeklärt, doch steht fest, dass die Besserung des klinischen Bildes der schweren Akne einhergeht mit einer dosisabhängigen Reduktion der Talgdrüsenaktivität mit histologisch nachgewiesener Grössenverminderung der Talgdrüsen. Ausserdem konnte an der Haut eine entzündungshemmende Wirkung von Isotretinoin festgestellt werden.

Bei Akne führt eine übermässige Verhornung der Epithelauskleidung der Talgdrüsenfollikel zur Abschilferung von Korneozyten in den Ausführungsgang und damit zu einer Behinderung des Abflusses durch Keratin und verstärkter Talgansammlung. Es kommt zur Bildung eines Komedo und schliesslich zu entzündlichen Läsionen. Accutane hemmt die Proliferation der Talgdrüsenzellen und scheint seine Wirkung bei Akne durch Unterdrückung der ordnungsgemässen Differenzierung zu entfalten. Talg ist ein wichtiges Substrat für das Wachstum von Propionibacterium acnes, so dass eine verminderte Talgproduktion eine bakterielle Besiedelung des Ausführungsganges verhindert.

Pharmakokinetik

Da die Kinetik von Isotretinoin und seinen Metaboliten linear verläuft, können die Plasmakonzentrationen während der Behandlung aus Werten, die nach einer Einmalgabe bestimmt wurden, abgeleitet werden. Diese Eigenschaft ergibt auch einen Hinweis darauf, dass Arzneimittel-metabolisierende Enzyme in der Leber durch Isotretinoin nicht induziert werden.

Absorption

Die Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist unterschiedlich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz für die Anwendung bei Menschen nicht als intravenöse Darreichungsform zur Verfügung steht. Die Extrapolation der Ergebnisse von Studien an Hunden lassen jedoch auf eine ziemlich geringe und unterschiedliche systemische Bioverfügbarkeit schliessen. Bei Akne-Patienten wurden nach Verabreichung von 80

mg Isotretinoin täglich unter Nüchternbedingungen im Steady-state nach 2 bis 4 Stunden Spitzenkonzentrationen im Blut (Cmax) von 310 ng/ml (Bereich: 188 – 473 ng/ml) beobachtet.

Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den Werten im Nüchternzustand.

Distribution

Isotretinoin unterliegt einer starken Eiweissbindung; es wird vorwiegend an Albumin gebunden (≥99,9%). Daher liegt der ungebundene Isotretinoinanteil (= pharmakologisch aktive Anteil) über einen breiten therapeutischen Konzentrationsbereich unter 0,1%.

Die Isotretinoinkonzentrationen im Plasma betragen wegen des geringen Übertritts von Isotretinoin in Erythrozyten ungefähr das 1,7fache der Blutkonzentration.

Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin wurde bei Menschen nicht bestimmt, da Isotretinoin für die Anwendung bei Menschen nicht in einer intravenösen Darreichungsform zur Verfügung steht.

Im Steady-state lagen die Isotretinoinkonzentrationen im Blut (Cmin,ss) bei Patienten mit schwerer Akne, die mit 40 mg zweimal täglich behandelt wurden, zwischen 120 und 200 ng/ml.

Die Konzentration von 4-Oxo-Isotretinoin, einem sehr wichtigen Metaboliten, war bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch wie die Isotretinoinkonzentration.

Über die Verteilung von Isotretinoin im menschlichen Gewebe ist nur wenig bekannt. Die Isotretinoinkonzentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte der Serumkonzentration.

Metabolismus

Nach der oralen Verabreichung von Isotretinoin sind fünf wichtige Metaboliten im Plasma nachgewiesen worden: 4-Oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure), 9-cis-Retinsäure, 4-Oxo-Tretinoin und 4-Oxo-9-cis-Retinsäure.

Von diesen zeigt 4-Oxo-Isotretinoin die höchste Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht, die höher ist als die Plasmakonzentration der Muttersubstanz. Weitere Metaboliten – darunter auch Glukuronidkonjugate – wurden zwar nachgewiesen, aber nicht alle vollständig identifiziert.

Die Metaboliten von Isotretinoin haben in verschiedenen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität erkennen lassen. Daher könnte das beim Patienten beobachtete klinische Profil sowohl von der pharmakologischen Wirkung von Isotretinoin als auch seiner Metaboliten herrühren.

Eine klinische Studie mit 74 Patienten zeigte, dass oral verabreichtes 4-oxo-Isotretinoin die Ausgangswerte der Talgabsonderung signifikant senkt, und bestätigte damit, dass 4-oxo-Isotretinoin signifikant zur Wirkung von Accutane beiträgt. Die orale Verabreichung von 4-oxo-Isotretinoin in dieser Studie hatte keine Wirkung auf die endogene Konzentration von Isotretinoin und Tretinoin, was darauf hinweist, dass die Wirkung von 4-oxo-Isotretinoin durch 4-oxo-Tretinoin vermittelt wird.

Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) reversibel ineinander umgewandelt werden, ist der Stoffwechsel von Tretinoin eng mit demjenigen von Isotretinoin verknüpft. Hinweise für einen präsystemischen Metabolismus von Isotretinoin wurden in einer klinischen Studie mit 10 Probanden gefunden. Man hat geschätzt, dass 20–30% einer Isotretinoindosis durch Isomerisierung metabolisiert werden. Basierend auf Untersuchungen am Hund ist anzunehmen, dass der präsystemische Metabolismus auch beim Menschen eine wesentliche Rolle spielt.

Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme bei der Umwandlung von Isotretinoin in 4-Oxo-Isotretinoin und von Tretinoin zu 4-Oxo-Tretinoin beteiligt sind. Keine der einzelnen Isoformen scheint hierbei eine vorrangige Rolle zu spielen. Aufgrund der vielfältigen Beteiligung der Cytochrom-P-450-Enzyme sind Interaktionen mit Isotretinoin und seinen Metaboliten nicht zu erwarten.

Elimination

Nach oraler Verabreichung radioaktiv markierten Isotretinoins wurden in Urin und Faeces ungefähr gleiche Anteile der Dosis wiedergefunden. Nach oraler Verabreichung von Isotretinoin beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Arzneimittels bei Patienten mit Akne im Mittel 19 Stunden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-Isotretinoin ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stunden.

Isotretinoin ist ein natürlich vorkommendes Retinoid; endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ungefähr zwei Wochen nach Beendigung der Accutane-Therapie erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, liegen zur Kinetik von Isotretinoin bei diesen Patienten nur wenige Daten vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxo-Isotretinoin.

Präklinische Daten

Mutagenität

Isotretinoin hat sich weder in in-vitro noch in in-vivo Tierversuchen als mutagen erwiesen.

Karzinogenität

Studien mit Isotretinoin in der Ratte ergaben keine karzinogenen Eigenschaften von Isotretinoin.

Reproduktionstoxizität

Ebenso wie andere Vitamin A-Derivate ist Isotretinoin in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Hinweise zur Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Accutane Kapseln in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

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